Eficacia y seguridad de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico / Efficacy and safety of atezolizumab in combination with bevacizumab for the first-line treatment of adult patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma

ANTECEDENTES: Mediante Decreto Supremo N° 004-2022-SA, de fecha 30 de marzo de 2022, se aprobó el Reglamento de la Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer; la cual establece disposiciones técnicas para implementar la Ley, entre ellas: El Instituto Nacional de Salud (INS) en coordinación con la Red Nacional de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (RENETSA), elaborará y aprobará los documentos normativos necesarios para realizar las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) multicriterio de tal forma que todos sus miembros estandaricen sus procesos de ETS; y el Ministerio de Salud (MINSA) elaborará y aprobará los documentos normativos que establezcan el umbral de alto costo para el tratamiento de enfermedades oncológicas. Sin embargo, a la fecha aún no se han publicado ninguno de estos documentos; por lo que, no se podría determinar qué medicamentos superarían el umbral de alto costo y tendrían que ser remitidos a RENETSA. Por lo tanto, con los elementos disponibles a la fecha, aún no se puede seguir el proceso establecido en el Decreto Supremo N° 004-2022-SA y para evitar retrasar la atención de los asegurados, el IETSI continua con el proceso de evaluación de tecnologías sanitarias de acuerdo a lo establecido en la Directiva N° 003- IETSI-ESSALUD-2016, "Normativa para la autorización y uso de productos farmacéuticos no incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud", proceso que se encuentra enmarcado en la normativa nacional. ASPECTOS GENERALES: Los aspectos generales del carcinoma hepatocelular (CHC) se han descrito previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 003-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2016 (IETSI-EsSalud 2016). Brevemente, el cáncer de hígado y de las vías biliares intrahepáticas es el sexto cáncer diagnosticado con más frecuencia en todo el mundo, con aproximadamente 906 000 nuevos casos notificados en 2020. Además, el cáncer primario de hígado es la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, con más de 830 000 muertes en 2020 (International Agency for Research on Cancer 2020). El CHC es un cáncer primario de hígado que normalmente se desarrolla en el contexto de una enfermedad hepática crónica, particularmente en pacientes con cirrosis o infección crónica por el virus de la hepatitis B. Aproximadamente el 75 % de los tumores hepáticos primarios son CHC (McGlynn, Petrick, and El-Serag 2021). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en oncología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), y European Society for Medical Oncology (ESMO). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. Las estrategias de búsqueda utilizadas en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, Web of Science y LILACS se encuentran en las Tablas A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar 12 publicaciones: cinco GPC realizadas por NCCN (NCCN 2022), American Gastroenterological Association (AGA) (Su et al. 2022), ESMO (Vogel and Martinelli 2021), Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) (Greten et al. 2021) y ASCO (Gordan et al. 2020); cinco ETS elaboradas por SMC (SMC 2021), IQWiG (IQWiG 2021), HAS (HAS 2021), CADTH (CADTH 2020) y NICE (NICE 2021); y dos publicaciones del ECA IMbrave150 (Finn et al. 2020; Cheng et al. 2022). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de atezolizumab en combinación con bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de 1 año a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, en CHILD-PUGH clase A / Sorafenib in the treatment of inoperable or metastatic hepatocellular carcinoma, without previous systemic treatment, in CHILD-PUGH class A

INTRODUCCIÓN: Hepatocarcinoma es la neoplasia con la séptima incidencia más frecuente y la cuarta mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-Turcotte-Pugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico, debido a las comorbilidades de fondo, insuficiencia hepática y mayor riesgo de infecciones. TECNOLOGÍA: Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. Ha sido empleado en el tratamiento de neoplasias malignas, incluido hepatocarcinoma. MÉTODOS: Se plantea la pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de Hepatocarcinoma no operable o metastásico, sin tratamiento sistémico previo, con CHILD-PUGH Clase A, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de sorafenib en comparación con Placebo?". Se tomaron como objetivos de estudio la sobrevida libre de progresión (SLP), sobrevida global (SG) y toxicidad. En base a la pregunta PICO, se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, COCHRANE, BRISA y TRIP DATABASE. DISCUSIÓN: Hepatocarcinoma es la séptima neoplasia con mayor incidencia y la cuarta con mayor mortalidad a nivel mundial, según Globocan 2020. El carcinoma hepatocelular es altamente letal, con opciones de tratamiento limitadas. La edad promedio tiene un rango etario entre 60-70 años, pero varía según la distribución geográfica. Es más frecuente en países en vías de desarrollo y es causado principalmente por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica y alcoholismo. El 80-90% de pacientes con hepatocarcinoma tiene cirrosis hepática. Los criterios Child-TurcottePugh permiten evaluar el grado de severidad de la cirrosis. La sobrevida alcanzada al año en los pacientes con Child-Pugh A, B y C es del 95%, 80% y 45%, respectivamente. El tratamiento de los pacientes con hepatocarcinoma y cirrosis hepática significa un reto médico. Sorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que actúa a nivel de las células endoteliales e inhibe la proliferación celular a través de la inhibición del RAF quinasa serina/treonina. La experiencia en el INEN apunta que Sorafenib fue empleado en 03 pacientes durante el año 2019, 20 pacientes en el 2020, 20 pacientes en el 2021 y 03 paciente durante lo que va del año 2022 (Gráfico N°3). Veinte pacientes con CHC recibieron sorafenib durante el año 2021. Todos los pacientes tenían diagnostico CHC irresecablemetastásico, Child Pugh A, durante el año 2021. El 25% eran mujeres, con edad media de 53.5 años (40% eran menores de 40 años). La media de tiempo de tratamiento fue 6.15 meses, similar al obtenido en el estudio SHARP. El 25% recibió entre 11-13 cursos de sorafenib. El 16% continúan sorafenib hasta la fecha. Con respecto a la toxicidad; se reportaron: astenia, dolor abdominal, descamación, anemia, plaquetopenia, mucositis, síndrome mano-pie, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, diarrea y náuseas. La toxicidad grado 3-4 reportada fue: dérmica, anemia e hipertransaminasemia. Un paciente descontinuo terapia por toxicidad dérmica grado 3, cuatro pacientes descontinuaron terapia por descompensación de cirrosis hepática. Un paciente descontinuo terapia por perderse de vista tras pandemia por covid-19. El 80% (16) descontinuó por progresión de enfermedad. CONCLUSIONES: El carcinoma hepatocelular es una de las neoplasias con mayor mortalidad en nuestro país. Las opciones de tratamiento para carcinoma hepatocelular irresecable/metastásico son limitadas o inaccesibles en nuestro país. Evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica internacionales recomiendan el empleo de sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, ECOG 0-2. 02 RS/MA es seguro y eficaz (mejora estadísticamente la SLP y SG) con sorafenib en comparación con placebo en pacientes con carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. 02 ECAs reporta que sorafenib es seguro y eficaz en carcinoma hepatocelular metastásico/irresecable, Child Pugh A, previamente no tratados, ECOG 0-2. Agencias regulatorias internacionales (FDA. EMA) recomiendan el empleo de sorafenib en la población de interés. La experiencia de terapia en el INEN sugiere que el tratamiento con sorafenib es seguro y eficaz en la población de interés. Ante lo presentado y discutido en reunión de la UFETS, se decide aprobar el empleo de Sorafenib en los pacientes con hepatocarcinoma avanzado/irresecable, con buena condición clínica (ECOG 0-1) y Child-Pugh A.

Eficacia y seguridad de regorafenib en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib / Efficacy and safety of regorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma, with disease progression to sorafenib

INTRODUCCIÓN: Los aspectos generales del hepatocarcinoma (HC) se detallan a profundidad en los Dictámenes Preliminares de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 003-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2016, y N° 043-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019. En breve, el HC es la principal forma de cáncer hepático primario a nivel mundial. En sus estadios avanzados, sólo sorafenib ha demostrado prolongar la sobrevida global (SG) de este grupo de pacientes, por lo que es el único tratamiento sistémico de primera línea aprobado para esta condición. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento sistémico de primera línea de los pacientes con HC avanzado. Luego de progresión a sorafenib, se ofrece la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). Así, los especialistas solicitaron la evaluación de uso de regorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa, bajo la hipótesis de que ofrecería beneficio adicional a la MTSP, en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado que progresan a sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib Regorafenib: (BAY 73-4506) es un medicamento antitumoral oral que bloquea la angiogénesis y la proliferación celular tumoral. Es decir, regorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa del tipo multiquinasa, el cual tiene como mecanismo de acción el bloqueo de forma potente de múltiples proteinoquinasas tales como las quinasas implicadas en la angiogénesis tumoral (VEGFR 1-3, PDGFR-b), la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF), la metástasis ((VEGFR3, PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R)(Ravi & Singal, 2014). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de regorafenib, comparado con la MTSP, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACS, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de regorafenib como tratamiento de pacientes con HC avanzado, con progresión a sorafenib; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III). CONCLUSIONES: Luego de que las tres ETS de la NICE, la CADTH, y la SMC indicaran que regorafenib, en comparación con la MTSP, no era costo-efectivo en sus respectivos sistemas sanitarios, los miembros de los paneles de la NICE y de la SMC lo aprobaron para la población de la PICO luego de acuerdos comerciales con la empresa que elabora regorafenib (Bayer) y luego de evaluarlo bajo el proceso de tratamiento para el final de la vida, lo que mejoró los análisis económicos. Los miembros del panel de la CADTH no aprobaron el uso de regorafenib para los pacientes de la pregunta PICO, sino hasta que la empresa mejore los análisis de costo-efectividad. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a regorafenib en el ECA pivotal de fase III RESORCE, un estudio de doble ciego, multicéntrico, publicado por Bruix et al. (2017a), que fue incluido como evidencia directa para el presente dictamen. Dicha publicación mostró que, luego de una mediana de seguimiento de 7.0 meses, el uso de regorafenib, en comparación con el placebo, aumentó la SG en 2.8 meses, y redujo el riesgo relativo de muerte en un 15%, con resultados estadísticamente significativos, en una población que calza de manera exacta a la población de la pregunta PICO. Asimismo, se reportó una similar frecuencia de EA serios, EA de grado 4, EA fatales y descontinuación del tratamiento por EA entre los grupos de tratamiento. Lo que hace indicar que el uso de regorafenib tendría un perfil de seguridad tolerable en la población de la pregunta PICO. Si bien existen una serie de limitaciones en el análisis de los desenlaces eficacia del ECA RESORCE, tales como la posible pérdida del doble ciego al presentarse EA específicos para el grupo regorafenib, así como la introducción de riesgo de sesgo de desgaste al encontrarse un mayor número de potenciales pérdidas en el grupo regorafenib, respecto al grupo placebo. No obstante, se tienen algunas ventajas en dichos análisis, dado que en el ECA RESORCE se prohibió el uso de otros tratamientos antitumorales y el uso de terapias subsecuentes luego de progresión, lo que reduce el riesgo de contaminación de los datos de eficacia. Por otro lado, se mantuvo un análisis por intención de tratar, lo que conserva la aleatorización y reduce los riesgos de sesgos de selección y desgaste. Asimismo, es importante considerar que según Savovic et al., 2012, la pérdida del doble ciego sobreestima los desenlaces subjetivos o blandos, como la calidad de vida, pero no sobreestima los desenlaces duros u objetivos, como la mortalidad. En ese sentido, se tiene que los resultados de SG, un desenlace duro y objetivo, son extrapolables para la población de la pregunta PICO del presente dictamen. Siendo que dichas diferencias se mantuvieron luego de un año de seguimiento de la publicación de Bruix et al. (2017a), en donde se observó que el uso de regorafenib mantuvo las diferencias estadísticamente favorables de 2.8 meses en la SG, comparado con el uso de placebo. Además, dichos resultados resultaron similares a los beneficios obtenidos en el ECA SHARP con el uso de sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que, al ser comparado con placebo como primera línea de tratamiento de los pacientes con HC avanzado, mostró una ganancia de 2.8 meses de SG, y una reducción de la tasa de sobrevida al año del 12 %. Es de notar que los resultados de calidad de vida no mostraron diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de tratamiento. Considerando que, según la evidencia empírica disponible a la fecha, los estudios que pierden el doble ciego sobreestiman los resultados de los desenlaces subjetivos, tales como la calidad de vida. En consecuencia, no se puede determinar algún beneficio respecto a la calidad de vida con regorafenib, respecto al placebo, en la población de la pregunta PICO. En consecuencia, se tiene un balance riesgo beneficio favorable para regorafenib, respecto a la MTSP, en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que regorafenib ha mostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, con un perfil de seguridad tolerable. Se desconoce si dichos beneficios ofrecidos con regorafenib son costo-efectivos para una institución de salud pública como es EsSalud. Debido a lo mencionado, se opta por aprobar su uso en la institución durante un año, y se recomienda realizar estudios económicos fármaco económicos para determinar si la aprobación de una tecnología de alto costo, como regorafenib, tendría un impacto en la sostenibilidad financiera de EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de regorafenib para el manejo de pacientes adultos con hepatocarcinoma avanzado con progresión a sorafenib, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con hepatocarcinoma avanzado, con progresión de enfermedad a sorafenib / Efficacy and safety of nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma, with disease progression to sorafenib

INTRODUCCIÓN: El hepatocarcinoma (HC) es la principal forma de cáncer hepático primario. Alrededor del 80 % de pacientes con HC son diagnosticados en una etapa tardía de la enfermedad, en la cual no es posible realizar un procedimiento de trasplante hepático o resección quirúrgica curativa (i. e. irresecable). Asimismo, los pacientes con HC localmente avanzado y metastásico presentan un pronóstico desfavorable, con tasas de sobrevida global (SG) a los cinco años del 10 % y 3 %, respectivamente. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sorafenib como tratamiento de primera línea para los pacientes con HC avanzado (i. e. localmente avanzado o metastásico) e irresecable. Luego de progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib, se utiliza la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). En este contexto, se ha solicitado la evaluación del uso de nivolumab como una alternativa a la MTSP, bajo la hipótesis que podría proporcionar un beneficio adicional en el tratamiento de los pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo Inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al PD-1 y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y el PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos T, los cuáles están envueltos en el control de la respuesta inmunitaria contra las células tumorales. El acoplamiento del PD-1 con sus ligandos produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos T y reduce la secreción de citoquinas. Así, las células tumorales y otras células en el microambiente tumoral son capaces de producir los ligandos PD-L1 y PD-L2, y, en consecuencia, tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab, al bloquear el receptor PD-1, potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T(Shrimali et al. 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab, comparado con la mejor terapia de soporte paliativo, para el tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed, Cochrane Library, LILACs, en el metabuscador de medicina basada en evidencia TRIPDATABASE y en el sitio web www.clinicaltrials.gov. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con HC avanzado e irresecable, con progresión de enfermedad a primera línea de tratamiento con sorafenib; comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA, ECA fase III y ensayos clínicos de fase II). CONCLUSIONES: Las GPC de la NCCN, ESMO y EASL recomiendan tanto a nivolumab como a la MTSP, como tratamientos en la población de la pregunta PICO. La ETS de pCORD no aprobó el uso de nivolumab para los pacientes de la pregunta PICO, luego que el análisis económico mostrara que nivolumab no era una intervención costo-efectiva, en comparación con la MTSP. Todas las GPC y la ETS basaron sus recomendaciones respecto a nivolumab en el ensayo clínico de fase I/II CheckMate 040, el cual es un estudio de fase I/II de un solo brazo, que fue incluido como evidencia indirecta para el presente dictamen. Los resultados de la fase II del ensayo CheckMate 040 mostraron una tasa de SG a los seis y nueve meses de 83 % y 74 %, respectivamente, y una mediana de SLP de cuatro meses. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las escalas de calidad de vida entre el inicio y luego de 25 semanas de tratamiento con nivolumab. Asimismo, se reportó una ocurrencia de EA de grado 3 y 4 en el 19 % de los pacientes y de descontinuación del tratamiento a causa de EA en el 11 %; no se reportaron las tasas de EA totales ni serios. Así, el ensayo CheckMate 040 no permitió determinar la eficacia y seguridad comparativa de nivolumab en comparación con la MTSP, dado que el estudio no tuvo grupo de comparación en la población de la pregunta PICO. Además, cabe resaltar que nivolumab es un medicamento que aún se encuentra en fases tempranas de investigación, por lo que los resultados mostrados en el ensayo CheckMate 040 son preliminares, y deben ser corroborados en ECA de fase III. Un ECA previo (ECA RESORCE) permitió conocer que los pacientes de la pregunta PICO que reciben la MTSP presentan una mediana de SG de 7.8 meses. Además, una comparación indirecta de los EA del ensayo CheckMate 040 con los del ECA RESORCE sugirió que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En consecuencia, existe una incertidumbre respecto al balance riesgo beneficio de nivolumab en comparación con la MTSP en la población de la pregunta PICO. Esto debido a que nivolumab no ha demostrado ser superior a la alternativa terapéutica disponible en la institución para este tipo de pacientes (i. e. MTSP), en términos de una mejor SG, calidad de vida, y/o perfil de seguridad. Asimismo, una comparación indirecta con los resultados del ECA RESORCE sugiere que nivolumab presentaría un peor perfil de seguridad, en el caso hipotético de tener como comparador a la MTSP. En ese sentido, con la evidencia disponible no es posible sostener que el uso de nivolumab se traducirá en un beneficio neto para en estos pacientes, lo que lleva a que no sea posible a este momento esperar un perfil de costo de oportunidad favorable para EsSalud si se prioriza la financiación de nivolumab en esta condición clínica frente al uso de la MTSP. De hecho, se debe tener en cuenta que EsSalud ofrece la MTSP para la población de interés de la pregunta PICO, la cual es recomendada en las GPC de organizaciones reconocidas a nivel internacional. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el manejo de los pacientes con HC avanzado, irresecable, con progresión a primera línea de tratamiento con sorafenib.

Sorafenibe para carcinoma hepatocelular (CHC) avançado irressecáve / Sorafenib for unresectable advanced hepatocellular carcinoma (CHC)

INTRODUÇÃO: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a neoplasia epitelial maligna primária do fígado, rara e está relacionado com cirrose hepática também pode estar associado à hepatite crônica secundária à infecção pelo vírus da hepatite C ou B e ao consumo de álcool, fatores de risco com diferenças regionais de prevalência relevantes. Nos casos em que a doença é irressecável ou os pacientes não são candidatos à de cirurgia, o tratamento tem finalidade paliativa ou pode ser realizado transplante hepático, dependendo da condição clínica do paciente. TECNOLOGIA: tosilato de sorafenibe (Nexavar®). PERGUNTA: O uso de tosilato de sorafenibe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com CHC avançado, quando comparado às opções disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O demandante selecionou 4 publicações referentes a dois ensaios clínicos randomizados que compararam o sorafenibe com placebo e dois estudos observacionais. Os critérios de inclusão de pacientes do estudo foram: CHC avançado, confirmado por exame patológico; sem terapia sistêmica prévia; CHC irressecável ou progressivo após cirurgia ou terapia locorregional; ECOG PS (Eventos adversostern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≤ 2; Child Pugh A; com expectativa de vida de 12 semanas ou mais; e adequadas funções hepática, renal e hematológica. Esses deveriam ter, pelo menos, um alvo não tratado que pudesse ser medido em uma dimensão de acordo com a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Os estudos apresentaram mediana de SG de aproximadamente 10 meses, tempo até progressão sintomática e tempo de progressão radiológica foramde aproximadamente 3,5 meses e 4 meses, respectivamente. Durante os estudos muitos pacientes apresentaram estabilização da doença. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-efetividade do sorafenibe como opção de quimioterapia paliativa em pacientes com CHC avançado irressecável comparado aos melhores cuidados de suporte. O estudo demonstrou que a RCEI de R$ 89.534,26 por anos de vida ganho. O modelo possui limitações, pois o demandante considerou somente o tempo até progressão radiológica na avaliação econômica, entretanto, o tempo até progressão sintomática deveria ter sido levado em conta. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 119,88 milhões de reais no total acumulado em 5 anos. Entretanto, a análise possui limitações quanto à previsão de custos com monitoramento e reações adversas no impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 64ª reunião ordinária, nos dias 7 e 8 março de 2018, esclareceu a dinâmica do tratamento oncológico, onde o procedimento APAC de tratamento do carcinoma hepatocelular não inviabiliza o uso do medicamento sorafenibe por pacientes no âmbito do SUS. E considerou não há a necessidade de criação de um novo procedimento APAC específico para a incorporação do sorafenibe nos esquemas quimioterápicos utilizados no SUS para o tratamento do CHC avançado irressecável em monoterapia na quimioterapia paliativa. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 14/2018 entre os dias 27/03/2018 e 16/04/2018 foram recebidas 397 contribuições, sendo 59 técnico-científicas e 338 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 67ª reunião do plenário do dia 13/06/2018 deliberaram, por unanimidade que não há a necessidade de criação de um novo procedimento APAC específico para a incorporação do sorafenibe nos esquemas quimioterápicos utilizados no SUS para o tratamento do CHC avançado irressecável em monoterapia na quimioterapia paliativa. DECISÃO: Não incorporar o tosilato de sorafenibe para carcinoma hepatocelular (CHC) avançado irresecável no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: hepatocarcinoma / Scientific evaluation report on the available evidence: hepatocarcinoma

INTRODUCCIÓN: Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. El cáncer primario del hígado o carcinoma hepatocelular ("HCC" por su sigla en inglés), es una de las principales causas de muerte por cáncer a nivel mundial. La mayoría ocurre en coexistencia con cirrosis, causada por infecciones virales crónicas (Ej. Virus hepatitis C), consumo de alcohol, o hígado graso no alcohólico. Por el contrario, en los pacientes con enfermedad avanzada las alternativas terapéuticas son escasas y se obtienen malos resultados. Pensando en terapia biológica, se ha demostrado activación de la señalización mediada por moléculas pro angiogénicas (Ej. VEGF, por su sigla en inglés). Este informe evalúa sorafenib para pacientes con. carcinoma hepatocelular., Actualmente, estos pacientes no se encuentran con ningún tipo de cobertura financiera. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sorafenib: Es una terapia biológica de molécula pequeña, de administración oral, que inhibe la proliferación celular y la angiogénesis en un amplio rango de tumores. Inhibe las serino-treonina kinasas RAF1 y BRAF, y asimismo la señalización intracelular vía tirosina kinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se identificaron dos ensayos aleatorizados que evaluaron el efecto de usar sorafenib en comparación a no usar en personas con carcinoma hepatocelular no resecable. De acuerdo a esta evidencia el uso de sorafenib, con una mediana de seguimiento los 9 meses, disminuye la mortalidad y probablemente no aumenta el riesgo de efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Dentro de las terapias para el cáncer hepático susceptible de tratamiento con intención curativa el rol de las terapias locales es central (Ej. Cirugía, ablación por radiofrecuencia, trasplante hepático, etc.); han avanzado mucho durante los últimos años, y determinan la única posibilidad de curación para estos pacientes. No existen tratamientos sistémicos adyuvantes. El hepatocarcinoma es tratado mediante procedimientos transarteriales, donde la quimio embolización y embolización son los procedimientos más comunes acorde a la práctica clínica (36% de los tratamientos), trasplante de hígado (19%), luego sigue la ablación percutánea (13%), resección del hígado (7%), sorafenib (1%), acorde a la práctica clínica, la utilización de Sorafenib debe realizarse, cuando ya no se encuentra una alternativa disponible y con los criterios mencionados al comienzo de este informe, es por esto la baja utilización de Sorafenib como intervención. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificó dos ensayo clínico aleatorizado que evaluaban a la comparación de interés. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para el medicamento sorafenib en hepatocarcinoma avanzado, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Efectividad y seguridad del sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado / Effectiveness and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma

Informe rápido regional de evaluación de tecnología sobre la efectividad y seguridad del uso de Sorafenib en el tratamiento de pacientes con carcinoma renal avanzado. Medicamento: Sorafenib. Indicación: Carcinoma renal avanzado. Dado que no hay beneficio con respecto a los comparadores y las guías de manejo lo recomiendan por la escaza disponibilidad de medicamentos de alta efectividad en este subgrupo de pacientes se sugiere dar cubrimiento restringido.

Seguridad y eficacia de sorafenib como tratamiento de primera linea en hepatocarcinoma con enfermedad inoperable o metastásica / Safety and efficacy of sorafenib as first-line therapy in hepatocarcinoma with inoperable or metastatic disease

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del medicamento Sorafenib 200mg respecto a su usao en pacientes con Hepatocarcinoma que no son tributarios de tratamiento quirúrgico ni embolización y que no han recibido tratamiento sistémico prveio. Aspectos Generales: El Carcinoma Hepatocelular (CHC), la forma principal de cáncer petático primario, es la sexta neoplasia más común y la tercera causa más frecuente de muerte debido a cáncer a nivel mundial. Los hombres tienen mayor probabilidad de desarrollar CHC que las mujeres. En regiones de alta incidencia, los hombres son afectados con una frecuencia de 2.1 a 5.7 veces más que las mujeres.Tecnología Sanitaria de Interés: Sorafenib: El Sorafenib es un inhibidor de la tirosina quinasa dependiente de múltiples receptores de membrana. Actúa mediante el bloqueo de actividades de las serina-treonina quinasas Raf-1 y B-Raf, y el receptor tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), consecuentement inhibiendo la proliferación de células tumorales y angiogénesis. METODOLOGIA: Bases de Datos y Buscadores: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre Sorafenib en el tratamiento de carcinoma hepatocelular (CHC) en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del reino Unido, National Guideline of Clearinghouse, y National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos. RESULTADOS: Resultaron 208 estudios de la búsqueda inicial en todas las bases de datos. Se filtraron por estudios en humanos y se eliminaron duplicados, quedando 96. Se seleccionaron en base a título/resumen: 2 guías de práctica clínica, 6 revisiones sistemáticas/meta-análisis, 1 evaluación de tecnología y 4 artículos de 2 ensayos controlados aleatorizados. CONCLUSIÓN: La presente evaluación de tecnología encuentra que el sorafenib tiene evidencia que extiende la sobrevida global en comparación con el pacebo en pacientes CHC, mas no ha mostrado que mejora la calidad de vida y la sobrevida a progresión de síntomas. Esta evidencia proviene de básicamente dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados, los cuales han servido de base también para la realización de diversos estudios meta-analíticos, evaluaciones de tecnología y recomendaciones de guías de práctica clínica internacionalmente reconocidas. Así, la eficacia del Sorafenib se ha mostrado en pacientes con características específicas: CHC avanzado BCLC estadio C, Child-Pugh A, ECOG 0-1, adecuada función hepática, hematológica y renal; y en los que las terapias quirúrgicas o locoregionales han fallado o no son opción. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba temporalmente el uso de sorafenitb en pacientes hepatocarcinoma con enfermedad inoperable o metastásico, no triburario de quimiembolización y sin tratamiento sistémico previo. Debido a las limitaciones de la evidencia científica y a las características de los pacientes en quienes se ha probado el efecto del sorafenib, que pueden no ser representativos de los pacientes con CHC de EsSalud, y debido al hecho que su benefício es clinicamente modesto, se recomienda complementar esta evaluación con un análise de las características de los pacientes con CHC de EsSalud, y un estudio de costo-efectividad. Esta información, además de los datos de los pacientes que lo hayan recibido por el periodo de vigencia de este Dicatamen, será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente Dictamen Preliminar.